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多黏菌素B在肾功能不全患者中的个体化用药研究进展

多黏菌素B是一种环肽类抗菌药物，数十年前曾广泛应用于革兰阴性菌感染的治疗，而后因其抗菌谱窄且存在严重的肾毒性和神经毒性被停用^[1]。近年来，随着碳青霉烯类耐药菌（carbapenem-resistant organisms，CRO）的出现和多重耐药及泛耐药现象的增多，临床抗感染治疗面临巨大挑战^[1,2,3]。多黏菌素B对几乎所有CRO有效且可增强其他种类抗生素的活性，因而重新被用于临床，并成为泛耐药革兰阴性菌感染的"最后一道防线"^[1,3,4]。然而，多黏菌素B的治疗窗窄、药代动力学（PK）和药效动力学（PD）过程受患者生理和病理学变化影响较大等特点仍然存在，仅根据临床经验调整给药方案很难快速达到有效血药浓度，且出现肾毒性风险较大^[2]。

对于肾功能不全患者，国内多黏菌素B药品说明书和美国FDA批准的药品说明书均提示需要减少给药剂量。但目前国际和国内相关指南和共识均认为该类患者无需调整给药剂量^[3,4]。此外，多黏菌素B药品说明书中未提及接受连续肾脏替代治疗（CRRT）者是否需要剂量调整，上述指南和共识则不建议调整CRRT患者的给药剂量。可见，临床用药中多黏菌素B剂量的选择仍存在困难。本文对多黏菌素B在肾功能不全和接受CRTT患者中有关剂量调整的研究进行综述。

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1　多黏菌素B的PK/PD特点

多黏菌素B主要经静脉途径给药，健康受试者静脉注射0.75 mg/kg的多黏菌素B后，血药峰浓度为（4.66±0.461）mg/L，0~24 h药物浓度-时间曲线下面积（AUC）为（21.8±1.83）mg·h/L，半衰期为（5.44±0.741）h；静脉注射1.5 mg/kg的多黏菌素B后，血药峰浓度为（8.53±1.07）mg/L，AUC_{0-24 h}为（47.4±6.39）mg·h/L，半衰期为（5.55±0.942）h^[5]。多黏菌素B的蛋白结合率为58.0%~98.4%，主要通过非肾脏途径清除^[6,7]。Sandri等^[7]纳入24例肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）10~143 ml/min的病情危重患者研究多黏菌素B的群体PK特征，发现在静脉注射0.45~3.38 mg/（kg·d）的多黏菌素B后，随尿排出的多黏菌素B仅占给药剂量的4.04%（范围：0.98%~17.4%）。动物实验研究显示，多黏菌素B对肾组织具有优先亲和力，通过主动运输的方式进入肾细胞，导致其在肾脏中蓄积^[8,9]。

游离药物AUC与最小抑菌浓度之比（fAUC to minimal inhibitory concentration ratio，fAUC/MIC）是当下用于评价多黏菌素B抑菌效果的PK/PD指标^[2,4,10]。多黏菌素B是浓度依赖性抗生素，fAUC/MIC为3.72~28.0时能达到90%的微生物清除率^[11]。国际和国内指南和共识推荐，对于多黏菌素B MIC≤2 mg/L的病原体引起的感染，多黏菌素B稳态时24 h AUC（AUC_{ss，24 h}）应达到50~100 mg/（h·L），相当于稳态平均血药浓度（C_ss，avg）2~4 mg/L^[2,4,7,12]。

2　肾功能与多黏菌素B给药剂量的相关性研究

目前，是否需要根据患者肾损伤程度调整多黏菌素B给药剂量尚无定论。前期较多的研究结果以及目前应用的国际指南和国内专家共识均主张无需根据患者肾损伤程度调整给药剂量，但近些年发表的一些研究支持根据患者肾功能状态调整多黏菌素B给药剂量。

2.1　支持无需根据肾功能调整给药剂量的研究

Sandri等^[7]的研究结果显示，随尿排出的多黏菌素B占给药剂量的4.04%（范围为0.98%~17.4%），经肾小球滤过的多黏菌素B有很大比例被重吸收（中位数为90.3%，范围为72.1%~99.2%）。该作者认为多黏菌素B的主要清除途径不是肾脏，肾功能不全患者无需调整给药剂量。Nelons等^[13]的研究发现，多黏菌素B治疗前7天的剂量与患者30 d死亡率有独立相关性，中位剂量<1.3 mg/（kg·d）者30 d死亡率明显高于>1.3 mg/（kg·d）者（46.5%比26.5%，P=0.02），这71例剂量较低患者中有58例（81.7%）是因存在基线肾损伤而调低剂量，说明肾功能不全患者不应减少多黏菌素B的给药剂量。Thamlikitkul等^[14]的研究发现，19例患者给予1.5~2.5 mg/kg的多黏菌素B后，肾功能正常者（5例）和肾功能不全者（14例）AUC相似[（63.5±16.6）比（56.0±17.5）mg·h/L，P=0.42]。Manchandani等^[15]的研究虽然发现Ccr是多黏菌素B清除率的显著协变量（最佳拟合回归方程y=0.0176x+1.6046，R²<0.3），但仍然认为Ccr与清除率的相关性不显著，无需根据Ccr进行剂量调整。原因是药物清除率在危重患者中具有个体差异性，AUC的2倍变化才是合理调整剂量的阈值，而只有当Ccr下降幅度大于120 ml/min时，AUC才会发生2倍的变化，但临床上肾功能恶化到这种程度的患者很可能会接受肾脏替代治疗^[15]。

2019年，美国临床药学学会（ACCP）、欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）、美国传染病协会（IDSA）等多家学会组织并共同发布了多黏菌素B最佳应用国际指南，推荐该药维持剂量为1.25~1.5 mg/kg、12 h/次，负荷剂量为2.0~2.5 mg/kg，无需根据患者肾损伤程度调整给药剂量^[4]。随后的一些研究结果也提供了新的证据支持上述国际指南的结论。Wang等^[16]发现多黏菌素B在肾功能正常患者（Ccr≥80 ml/min）中的平均AUC_{ss，24 h}稍低，但与肾功能不全患者比较差异无统计学意义[（68.63±43.43）mg·h/L比（93.04±59.52）mg·h/L，P>0.05]。Li等^[17]研究肝功能不全患者中多黏菌素B群体PK特征时发现，合并Ccr<80 ml/min（94例）和合并Ccr≥80 ml/min（44例）患者间的药物清除率差异有统计学意义（2.36 ml/min比3.22 ml/min，P<0.01），但在蒙特卡洛模拟中，2组间AUC_{ss，24 h}的最大变化为1.4倍，未达到2倍变化的剂量调整阈值。张俊等^[18]和杨晓姣等^[19]的研究中均纳入Ccr分布范围较广[分别为（12.07~179.29）ml/min和（9~356）ml/min]的患者进行研究，未发现肾功能状态对多黏菌素B清除率的明显影响。

2.2　支持根据肾损伤程度减少给药剂量的研究

近些年发表的一些研究支持Ccr对多黏菌素B清除率有影响，并建议根据患者肾功能状态调整多黏菌素B给药剂量。Surovoy等^[20]的研究显示，肾功能正常组（肾小球滤过率>80 ml/min）和肾功能不全组（肾小球滤过率<80 ml/min）多黏菌素B的AUC_{0-24 h}和总清除率均存在明显差异[AUC_{0-24 h}：（1±0.14）mg·h/L比（1.6±0.1）mg·h/L，P<0.01；总清除率：（3.9±0.4）L/h比（2.1±0.1）L/h，P<0.001]，认为应减少肾功能不全者的给药剂量。Luo等^[21]的研究也提示，Ccr是多黏菌素B清除率的显著协变量，对于MIC≤1 mg/L的病原体感染，肾功能正常者（83.69 ml/min≤Ccr≤120.53 ml/min）推荐剂量为50~75 mg、1次/12 h，而Ccr为13.48 ml/min的患者，仅30 mg、1次/12 h的给药方案就能达到AUC_{ss，24 h}的目标范围（50~100 mg·h/L）。Wang等^[22]推荐Ccr≥40 ml/min患者采用75~100 mg、1次/12 h的维持剂量，而对于Ccr<40 ml/min的患者，50 mg、1次/12 h的维持剂量较为理想。Yu等^[23]和Cai等^[24]的研究结果也显示Ccr是影响多黏菌素B清除率的显著变量，应根据Ccr水平调整患者给药剂量。肾功能不全患者减少多黏菌素B剂量提高了实现最佳药物暴露的概率；对于严重感染，增加多黏菌素B的剂量可能有助于清除细菌，但肾毒性风险会增加^[23]。对于肾功能不全的患者，较低的给药剂量即可，如对于Ccr为30~50 ml/min者，50 mg、1次/12 h的给药方案即可，且AUC_{ss，24 h}在安全指标范围内；而对于Ccr为50~90 ml/min的患者，则推荐75 mg、1次/12 h的给药方案^[24]。

一些纳入肾移植受者的研究结果也显示，应根据Ccr调整多黏菌素B给药剂量。Li等^[25]研究了多黏菌素B在肾移植受者（50例）中的PK特征，发现患者Ccr越高，多黏菌素B清除率越高（P<0.01）；对于肾功能不全患者（Ccr≤80 ml/min），50 mg负荷剂量和40 mg维持剂量方案可有效治疗多黏菌素B MIC≤1 mg/L病原体引起的感染。上述结果远低于国际指南中的推荐剂量（负荷剂量2.0~2.5 mg/kg，维持剂量1.25~1.5 mg/kg、1次/12 h），可能是由于肾移植受者具有独特的PK特征^[4,26]。Wen等^[27]的研究显示，肾移植受者使用较低剂量多黏菌素B[负荷剂量：（41.8±9.8）mg、1次/12 h；维持剂量：40.0（40.0，50.0）mg、1次/12 h]，其肾毒性发生率会低于以往的报道（19.15%比38.7%）^[28]。可见，减少肾移植受者多黏菌素B的给药剂量，有利于获得更好的治疗效果以及较小的肾毒性。

此外，一些学者虽然认同对肾功能不全患者应用多黏菌素B时进行剂量调整，但并不源于该类患者药物清除率的变化。Zeng等^[29]的研究中并未发现Ccr、血清肌酐等肾功能指标对多黏菌素B的清除率有明显影响，但发现高水平血清肌酐和低总体重与多黏菌素B过量有关，这些患者需要调整多黏菌素B给药方案以减少肾毒性的风险。该研究还认为，Ccr与多黏菌素B清除率的显著相关性可能受到年龄或体重的影响，故不能仅根据Ccr与多黏菌素B清除率的显著相关性得出肾功能与多黏菌素B清除率相关的结论，应该使用更准确的生化指标评估肾功能，并匹配潜在的协变量，包括体重、年龄和研究人群等^[29]。

目前对于是否需要根据患者的肾损伤程度调整多黏菌素B给药剂量仍存在争议，可能与不同研究中研究对象的差异、样本量的差异、纳入患者肾功能状态的差异有关，或者与应用不同房室模型、不同的给药方案等有关，且多数研究忽略了潜在协变量的影响。Nie等^[30]认为，虽然PK研究显示肾功能影响多黏菌素B清除率，但临床观察研究却发现剂量调整对其有效性和安全性无明显影响，在保证疗效的前提下，调整剂量更具经济性。

3　CRRT剂量个体化研究

CRRT是急性肾损伤患者常用的肾脏替代治疗^[20]，主要包括连续静脉-静脉血液滤过（continuous venovenous hemofiltration，CVVH）、连续静脉-静脉血液透析（continuous venovenous hemodialysis，CVVHD）和连续静脉-静脉血液透析滤过等。目前国际指南和中国专家共识均推荐接受CRRT的患者不调整给药剂量^[3,4]。

有研究对多黏菌素B在CVVHD患者中的PK特征进行了评估。Sandri等^[31]的研究结果显示，接受CVVHD的患者多黏菌素B经CVVHD的清除率仅占总清除率的小部分（2例患者分别为12.2%和5.62%）；Zavascki等^[32]发现，2例接受2.0~3.0 mg/（kg·d）给药方案的CVVHD患者多黏菌素B的AUC（分别为69.2和75.1 mg·h/L）与5例接受2.0~2.5 mg/（kg·d）给药方案患者的AUC（中位数：73.0 mg·h/L，范围：41.2~123.4 mg·h/L）相似，因此认为CVVHD患者不应减少多黏菌素B给药剂量。Surovoy等^[20]的研究显示，接受CVVHD患者的中位AUC_{0-24 h}高于肾功能不全但未接受CVVHD的患者[（110.4±10.3）mg·h/L比（87±5.8）mg·h/L]，58%（7/12）CVVHD患者的AUC_{0-24 h}超过了毒性阈值。该研究认为对于CVVHD患者来说，100 mg、1次/12 h的维持剂量和200 mg的负荷剂量是最佳的，不需要额外增加剂量；而对于接受CVVHD的无尿患者，建议使用100 mg、1次/12 h的固定剂量。

Baird等^[33]报道1例接受CVVH的患者，多黏菌素B清除率为8 ml/min，体外滤过器滤出的多黏菌素B占给药剂量的5.0%。这与未接受体外治疗的危重患者肾脏清除率相似（中位数为4.04%，范围0.98%~17.4%^[4]）。但Wang等^[34]的研究结果显示，接受CVVH治疗患者的AUC_{ss，24 h}明显低于未接受CVVH治疗者[（27.94±10.92）mg·h/L比（77.89±35.66）mg·h/L，P<0.001]，提示CVVH可清除多黏菌素B，建议增加CVVH治疗患者多黏菌素B给药剂量。该研究认为，CVVH和CVVHD代谢废物清除原理的不同导致了对多黏菌素B清除率的差异。Luo等^[21]的研究结果显示，CVVH治疗患者的清除率高于未接受CVVH治疗者（1.95 L/h比1.5 L/h），提示CVVH对多黏菌素B的清除不容忽视。该研究的蒙特卡洛模拟显示，对于序贯器官衰竭评分≤11的CVVH患者，达到多黏菌素B AUC_{ss，24 h}为50~100 mg·h/L的目标所需的给药剂量高于肾功能正常的患者（维持剂量75~100 mg、1次/12 h比50~75 mg、1次/12 h），因此认为接受CVVH的患者不应减少多黏菌素B给药剂量。一项纳入3家医院96例接受肾脏替代治疗患者的临床研究显示，使用较高剂量多黏菌素B（总日剂量≥200 mg）可降低CRRT患者的30 d死亡率^[35]。

由此可见，不同的CRRT治疗模式可能影响多黏菌素B的体外清除率，接受CRRT的患者不应减少多黏菌素B给药剂量，可根据不同的治疗模式适当增加给药剂量。例如，接受与未接受CVVHD治疗者无需减少多黏菌素B给药剂量；接受CVVH治疗者的多黏菌素B清除率高于未接受CVVH治疗者，建议增加CVVH治疗者的给药剂量。

4　结语

多黏菌素B治疗窗窄，易出现肾毒性，但目前是否需要根据患者肾损伤程度调整给药剂量尚无定论。结合患者肾损伤程度、体重以及患者是否接受CRRT等因素调整多黏菌素B给药剂量，实施个体化治疗，并开展治疗药物监测，有助于获得满意的治疗效果，减少肾毒性的发生。

引用: 董思瑶, 陈姝璇, 王彦改, 等.  多黏菌素B在肾功能不全患者中的个体化用药研究进展 [J] . 药物不良反应杂志, 2024, 26(5) : 307-311.